呼出气一氧化氮对慢性咳嗽人群中咳嗽变异型

本文原载于《国际呼吸杂志》年第16期

慢性咳嗽是指以咳嗽为唯一症状或主要表现，持续时间8周，且X线胸片检查未见异常[1]。不同国家和地区的回顾性研究均显示慢性咳嗽发病率高，在社区人群中患病率约为3%，在专科门诊比例可占30%以上[2,3,4]。而且，慢性咳嗽病因较多，诊断不易。据国内多中心调查发现，国人慢性咳嗽的常见病因包括咳嗽变异型哮喘(coughvariantasthma，CVA)、上气道咳嗽综合征(upperairwaycoughsyndrome，UACS)、嗜酸粒细胞性支气管炎(eosinophilicbronchitis，EB)、胃食管反流性咳嗽(gastroesophagealreflux-relatedchroniccough，GERC)和变应性咳嗽等[5]。

CVA是支气管哮喘(哮喘简称)的一种亚型，其以咳嗽为唯一或主要表现，无明显喘息、气促等症状或体征，但存在气道高反应性和气道嗜酸粒细胞性炎症[6,7]。根据咳嗽病史、支气管激发或舒张试验，以及抗哮喘治疗的有效性可对CVA做出诊断。CVA不仅严重影响患者的生活质量，而且研究表明，约30%CVA患者可以发展为典型哮喘[8]。早期诊断和早期干预是阻止CVA病情进展为典型哮喘的关键。从诊断角度而言，CVA以夜间咳嗽为主，明显高于其他慢性咳嗽病因(如EB、UACS和GERC等)，但是夜间为主的咳嗽症状对CVA诊断的敏感度低(26.0%)，特异度高(95.9%)[9]。因此，单纯从临床症状诊断CVA容易造成漏诊。气道反应性测定(尤其是支气管激发试验)是CVA诊断的金标准，但是医院均未能开展此项目，临床应用受到限制。呼气峰流速日间变异率测定操作较为繁琐，需要患者有一定的理解力及依从性。支气管舒张剂治疗后咳嗽症状缓解是CVA的一个重要临床特征，但仍有约30%患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳[10]。因此，不建议将单纯支气管舒张剂治疗有效作为诊断标准。

近年来，呼出气一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide，FeNO)测定作为一种新型的无创气道炎症检测方法，因其操作方便、安全性好，得到逐渐推广应用。FeNO与气道嗜酸粒细胞比例有中等程度以上的相关，且与气道高反应的程度有关联[11,12,13,14]。ATS制订的FeNO应用指南提出，FeNO可应用于哮喘的诊断和鉴别诊断，评估哮喘的控制水平，预测抗哮喘治疗的反应，指导哮喘治疗方案的调整等方面[15,16]。CVA是哮喘的一种表型，亦属于慢性咳嗽的主要病因之一，诱导痰嗜酸粒细胞增高[17,18]，FeNO显著高于其他病因的慢性咳嗽，并与诱导痰嗜酸粒细胞水平呈平行关系[19]。这为FeNO在慢性咳嗽人群中诊断CVA提供了理论依据。但是，FeNO测定在慢性咳嗽人群中对CVA诊断的研究存在着样本量小、敏感度及特异度差异不一的情况，其临床应用价值仍未清晰确定。因此，本研究拟通过系统评价来探讨FeNO测定对CVA诊断的有效性和准确性。

1　资料与方法

1.1　文献纳入与排除标准　

收集国内、外所有已发表或待发表的有关FeNO在慢性咳嗽人群对CVA诊断的文献。慢性咳嗽和CVA诊断标准依据中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制订的《咳嗽的诊断与治疗指南()》中的诊断标准[1]。慢性咳嗽入选标准：年龄15～70岁，性别不限；以咳嗽作为唯一症状或主要症状，咳嗽持续时间8周以上；X线胸片无异常。CVA诊断的金标准是"呼气峰流速日间变异率≥20%，支气管激发试验或支气管舒张试验阳性"；待测指标是"FeNO"。文献排除标准：首先，重复收录的文献，仅保留信息全面的一篇；其次，无法从文献获得或因错误结果无法获得正确的真阳性值、假阳性值、假阴性值和真阴性值。

1.2　文献检索　

检索Embase、PubMed、Medline、Cochranelibrary、Webofscience、百度学术、中国期刊网和万方数据库，检索时限均从建库至年8月，尽可能全面地收集有关FeNO在慢性咳嗽人群中对CVA诊断的文献。英文主要检索词：fractionalexhalednitricoxide，nitricoxide，FeNO；coughvariantasthma，CVA，asthma，bronchialasthma；chroniccough，cough；ROC，receiveroperatingcharacteristiccurve，sensitivity，specificity，diagnosticvalue。中文主要检索词：呼出气一氧化氮，咳嗽变异型哮喘，哮喘，慢性咳嗽，咳嗽，诊断价值。

1.3　资料提取　

逐篇详细阅读文献的题目和摘要，剔除不符合纳入标准的文献，合并重复文献，初步找出拟纳入的文献，再逐篇阅读全文，根据纳入和排除标准确定最终纳入的文献。2名研究者意见不一致时，由专家组讨论解决。提取资料一般信息包括：第一作者、发表日期、国家、研究对象、人群年龄、样本量、FeNO诊断阈值，以及诊断指标信息如真阳性、假阳性、假阴性和真阴性值。

1.4　文献质量评价　

采用系统评价中QUADAS-2质量评分标准对纳入文献进行质量评价。QUADAS-2工具评价的条目包括单独评价的偏倚风险和临床适用性两个方面。评价内容主要包括4部分：病例选择、待评价指标、金标准以及病例流程和进展情况；每一条目以"Yes"、"No"、"unclear"记分；"Yes"提示低偏倚风险，"No"提示偏倚可能存在，"unclear"为文献中没有提供详细的内容以致难以做出判断。

1.5　统计学分析　

提取各个研究的真阳性、假阳性、假阴性和真阴性值，用Stata14.0、RevMan5.3软件进行异质性检验和合并效应量。异质性检验：通过阈值效应P值评价是否存在阈值效应。非阈值效应以合并敏感度和合并特异度的I2和P值评价。当异质性存在时使用随机效应模型，无异质性时釆用固定效应模型。合并效应量：按照相应的效应模型，计算合并的敏感度、合并的特异度、诊断优势比、阳性似然比、阴性似然比和SROC曲线下面积，并绘制相应的森林图和SROC曲线。

2　结果

2.1　检索结果和纳入研究的基本特征　

初检出篇文献，经过逐层筛选后，最终纳入5篇文献，涉及慢性咳嗽患者例，CVA患者例，其他原因慢性咳嗽患者例。文献筛选流程及结果见图1。各个纳入研究的基本特征见表1。

2.2　质量评价结果　

纳入的研究虽然1篇属于前瞻性研究，4篇属于回顾性研究，但是每个研究均包含了CVA和其他原因慢性咳嗽患者，且所有受试者接受了金标准试验。此外，文献对金标准的操作有详细描述。总之，纳入5篇文献总体质量良好，见图2。

2.3　异质性检验　

阈值效应P＝0.40，说明阈值效应不显著，各个纳入的研究是同质的，可以对数据进行合并。合并敏感度的I2＝0.00%，P＝0.82；合并特异度的I2＝22.89%，P＝0.27，表明纳入研究之间不存在非阈值效应引起的异质性。因此，本实验采用固定效应模型。

2.4　合并效应量　

FeNO对慢性咳嗽人群中CVA诊断的合并敏感度为0.74[95%可信区间(CI)：0.69～0.79]，特异度为0.85(95%CI：0.81～0.88)，阳性似然比为4.73(95%CI：3.70～6.05)，阴性似然比为0.31(95%CI：0.26～0.38)，诊断优势比为14.84(95%CI：10.11～21.79)，SROC曲线下面积为0.87(95%CI：0.84～0.89)；见图3,图4,图5,图6,图7。

3　讨论

CVA的发病机制与典型哮喘类似，气道炎症是其标志性特征。传统的CVA气道炎症评估的方法包括诱导痰细胞学分类、BALF细胞学分类和支气管黏膜活检。但获取BALF和活检支气管黏膜为有创性检查，不宜多次重复操作，难以得到广泛应用。诱导痰细胞分类技术虽为无创性检查，但部分患者由于无痰或少痰，亦存在检查失败的情况，而且能够医院目前仍为少数。因此，临床上迫切需要能客观地反映气道炎症的简便检测技术来指导CVA的诊断。

FeNO测定是能反映CVA气道炎症的简便检测技术。一氧化氮是机体产生的重要生物调节因子，在多种生理和病理环节中发挥作用。它是以L-精氨酸为前体，在一氧化氮合酶(NOS)的作用下合成的。人体内有3种NOS亚型，即内皮型NOS(eNOS)、神经细胞型NOS(nNOS)和细胞因子诱导型NOS(iNOS)，其中iNOS在气道产生一氧化氮过程中发挥绝对优势作用。哮喘患者FeNO水平显著增高，可能与气道上皮细胞和炎症细胞受到刺激后iNOS表达上升有关[24]。研究还表明FeNO与气道嗜酸粒细胞浸润密切相关，是反映气道嗜酸粒细胞炎症的生物标志物[25,26,27]。

本研究中，我们采用多个关键词共检索到符合入选和排除标准的文献5篇。纳入的文献均有明确的金指标和待测指标，所有的研究对象完成了研究，且文献彼此之间FeNO诊断阈值相差不大。QUADA-2工具质量评价显示病例选择和金标准方面偏倚性小，相应的临床适用性风险低。但是，在待评价试验的实施或解释是否产生偏倚方面，由于纳入文献没有对FeNO水平测定应处在金指标测定之前或之后进行描述，导致偏倚风险不确定。此外，在病例的流程是否产生偏倚方面，有1篇显示FeNO和金指标同时测定，其余4篇文献均未描述FeNO测试和金指标检测之间是否有恰当的时间间隔，导致偏倚风险不确定。纳入文献的异质性分析显示有同质性，再结合上述质量评价结果，说明纳入的研究证据级别、质量、一致性较好。

从合并的效应量观察，FeNO检测诊断CVA合并的敏感度为74%，说明漏诊率为26%；特异度为85%，说明误诊率为15%；阳性似然比为4.73，提示FeNO诊断CVA患者阳性的机会是其他原因慢性咳嗽患者的4.73倍；阴性似然比为0.31，提示FeNO诊断CVA患者阴性的机会是其他原因慢性咳嗽患者的0.31倍。诊断优势比为14.84，SROC曲线下面积为0.87，说明诊断效能高。从上述指标可以判断，FeNO可作为CVA重要的诊断指标。

本研究不可避免存在局限性。首先，虽然我们尽可能全面收集文献，但由于检索的限制，存在发表偏倚。其次，纳入的研究均来自国内，研究对象为中国患者，研究结果存在地区局限性。再次，纳入的研究多为小样本、单中心、回顾性研究。

综上所述，本研究通过FeNO对慢性咳嗽人群中CVA的诊断价值的Meta分析显示FeNO对CVA具有较好的诊断价值，有一定的临床推广意义。但是，由于本系统评价的局限性，其确切诊断价值尚需开展高质量、大样本的临床研究进一步证实。

参考文献