为什么会出现反流性咳嗽如何诊断和治疗

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导读

胃食管反流病（gastroesophagealre?uxdisease，GERD）是胃内容物反流至食管、口腔（包括咽喉）和/或肺部导致的一系列症状、终末器官效应和/或并发症的一种疾病。其典型症状包括反酸和烧心，不典型症状包括胸痛、嗳气和慢性咳嗽、哮喘样症状、咽喉炎症状等食管外症状。

慢性咳嗽是GERD常见食管外症状之一，其定义为咳嗽超过8周。国内慢性咳嗽的患病率约为11.0%，其中反流性病因占1.9%～20.3%，慢性咳嗽严重损害患者身体健康，降低患者生活质量，并造成巨大的社会经济负担。

本文对反流性咳嗽的发病机制、诊断和治疗进行综述，以期为临床实践提供理论依据。

关于反流性咳嗽的发病机制，目前尚无定论，虽然有多项研究表明慢性咳嗽和GERD有相关性，但尚无研究明确二者的因果关系。目前认为胃食管反流引起慢性咳嗽的可能机制包括微吸入、咽喉反流和神经反射。

1　微吸入　对于微吸入，目前的主要检测方法是在下气道样本（支气管肺泡灌洗液、呼出气冷凝液和痰液等）中检测胃蛋白酶和胆汁酸，但气道样本可能受唾液和咽部分泌物污染。研究表明，慢性咳嗽患者与健康志愿者诱导痰和支气管肺泡灌洗液中胃蛋白酶和胆汁酸浓度比较均无统计学意义，这提示反流物的微吸入在慢性咳嗽中不太可能发挥重要作用。

2　咽喉反流　临床上有部分慢性咳嗽患者表现为弯腰或平躺后胃内容物反流至咽喉部引起咳嗽（呛咳），这些观察证实了咽喉反流机制的存在。然而其他大部分慢性咳嗽患者却少有证据支持咽喉反流机制。目前咽喉反流的检测手段包括食管pH阻抗监测近端反流事件和直接咽部pH监测。研究表明，相比于健康志愿者，慢性咳嗽患者（未排除呼吸道病因）近端反流事件次数并未增多。而在咽部pH监测与食管pH阻抗监测的对比中发现，咽部pH事件只有18%与食管反流事件相吻合，这提示在目前的监测方法下，咽喉反流机制的证据不足。

3　神经反射　神经反射机制的基础是食管和气管受共同的迷走神经支配，来自食管和气管的迷走传入神经汇合、终止于脑干孤束核，这提示在特定情况下，食管-气管交联成为可能，对食管的刺激可能引起咳嗽或气道高反应。Ing等通过远端食管酸灌注发现，慢性咳嗽患者（已排除呼吸道病因）出现咳嗽的频率显著高于健康对照人群，而灌注利多卡因可以阻断咳嗽的产生，这提示神经反射在反流性咳嗽中发挥一定作用。Smith等对慢性咳嗽患者（未经选择）同时进行声学监测和食管pH阻抗监测，结果发现70%的患者出现反流-咳嗽相关性，48%的患者相关性为阳性，且相比于阴性患者，相关性阳性患者咳嗽反射敏感性更高，但远端食管酸反流程度、次数以及食管炎比例比较差异均无统计学意义，这提示除神经反射外，远端食管和气道的神经高敏感在反流性咳嗽中也可能具有一定作用。

1　质子泵抑制剂试验　对疑似反流性病因的慢性咳嗽患者，8周经验性质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor，PPI）治疗被用于初步诊断，治疗有效且停药后复发提示反流性咳嗽。然而，这种诊断方法仍有缺陷：①PPI治疗反流性咳嗽有一定效果，但具有显著的安慰剂效应；②抑酸治疗对酸反流高度有效，但除酸反流（食管pH＜4）之外，还存在弱酸反流（食管pH4～7）和弱碱反流（食管pH＞7）。研究表明弱酸反流和弱碱反流与慢性咳嗽均相关，因此PPI经验性治疗无效也不能除外反流性病因的存在。

2　排除法　胃食管反流是慢性咳嗽除呼吸道病因以外的最常见病因，年和年美国胸科医师学会（AmericanCollegeofChestPhysicians，ACCP）指南均推荐应用排除呼吸道病因的流程来诊断反流性咳嗽，具体流程包括：①慢性咳嗽超过8周；②未暴露在刺激性环境中，目前不吸烟；③未服用血管紧张素转换酶抑制剂；④X线胸片正常或显示无影响的陈旧瘢痕；⑤症状性哮喘已排除，哮喘治疗后咳嗽无改善或支气管激发试验阴性；⑥上气道咳嗽综合征已排除，使用第一代H1受体拮抗剂无效，且排除“沉默性”鼻窦炎；⑦非哮喘性嗜酸性粒细胞性支气管炎已排除，诱发痰液分析结果阴性或吸入/系统应用类固醇无效。指南指出，使用以上方法对抗反流治疗有效的预测价值为91%。然而在实际临床工作中，上述方法并不完全适用，因为反流也可以引起哮喘、鼻炎，以上排除的疾病可能和胃食管反流合并存在，因此，比较实用的方法是于呼吸科、耳鼻喉科排查（而不是排除）上述病因，进行相关诊治后效果不佳（或伴有反流和/或烧心）时考虑进行反流相关评估。

3　胃食管反流病相关评估　鉴于目前任何监测方法均不能明确反流与咳嗽的因果关系，临床上大多寻找典型症状和/或客观的反流证据，如胃镜下的食管炎和食管裂孔疝，食管pH阻抗监测中的病理性酸反流等，通过治疗反流来消除可能引起或加重慢性咳嗽的反流因素。鉴于此，本中心慢性咳嗽的手术有效（治愈＋显效）率为72.2%，尚未发表的最新数据显示这一有效率达79.1%。抗反流手术原则上可以控制各种类型的反流，故而抗反流手术有效可明确反流性咳嗽的诊断，这也提示存在典型症状和/或GERD的客观证据可增加对慢性咳嗽的诊治信心。

此外，食管pH阻抗监测中的反流-咳嗽相关性被用来建立反流事件与咳嗽症状之间的时间相关性，但这种时间相关性不代表因果关系。反流-咳嗽相关性的主要指标有症状指数（symptomindex，SI）和症状相关概率（symptomassociationprobability，SAP），SI是与反流事件有关的症状次数占总症状次数的百分比，SAP是反流事件和症状之间的时间相关性由非偶然因素导致的概率，SI＞50%和/或SAP＞95%，则认为相关性为阳性。目前国内的相关性计算中，症状的发生时间多是由患者按键记录，慢性咳嗽可能一天出现上百次，这对患者准确记录存在很大挑战。研究发现，患者按键记录咳嗽存在少按、错按和延迟记录等问题，因此基于患者按键记录计算的反流-咳嗽相关性存在准确性难以把握的问题。事实上，食管测压和声学监测已经被用于客观地记录咳嗽症状。客观监测手段中，声学监测似乎更胜一筹：①食管测压难以区分咳嗽和清嗓、打喷嚏，因此计算时只采用了“咳嗽群”而忽略了单次咳嗽（虽然总体上数量较少）；②声学监测无需插管，患者感受良好，且插管监测可减少客观咳嗽频率。临床上部分患者插管后症状好转，其机制可能与患者进食、运动量减少及食管动力增加有关。基于客观监测手段计算的反流咳嗽相关性的应用价值还需进一步的疗效随访研究予以明确。

饮食和生活方式调整始终贯穿于反流相关疾病的治疗中，主要方法包括：减肥、抬高床头、戒烟/酒、避免夜餐/饱餐、避免可能促进反流的食物（如巧克力、咖啡）等。

药物治疗是GERD的一线疗法，PPI是首选药物，推荐应用至少8周。年ACCP指南指出PPI治疗慢性咳嗽存在安慰剂效益，但其纳入的研究未排除非反流性病因人群，因此纳入分析的研究对象很大一部分不是反流性咳嗽患者。另一项研究中大部分患者存在病理性酸反流，结果发现抑酸治疗效果显著优于安慰剂，这进一步提示患者选择的重要性。对于抑酸治疗8周无效（难治性）的慢性咳嗽，年ACCP指南]指出，在告知患者相关嗜睡、眩晕等并发症及获益等情况下，建议进行加巴喷丁试验性治疗，并且在6个月时再次进行评估。加巴喷丁是一种神经调节剂，主要针对慢性咳嗽的神经高敏感，其疗效已有随机对照试验证实，因此，对慢性难治性咳嗽可考虑尝试应用。

有限的研究数据表明，内镜下射频治疗能显著缓解咳嗽症状，但其疗效显著低于腹腔镜下手术治疗。腹腔镜下手术治疗理论上可以控制所有形式的反流，虽然目前缺乏设计完好的对照试验，但众多观察性研究表明，腹腔镜下胃底折叠术治疗慢性咳嗽的治愈率达51%～96%，其中疗效的差异源于不同研究间患者的选择不同。

近年来，本中心开展研究的主要目的是通过随访明确手术疗效的预测因素，以便指导术前的患者选择，结果发现术前存在典型症状者可能获得较好的手术效果，笔者尚未发表的研究结果也提示术前存在反流症状能预测慢性咳嗽取得较好的手术疗效。需要注意的是，这种预测代表的是一种相对关系，并不表示不存在反流症状就没有效果。实际上，在进行治疗前积极寻找GERD典型症状和相关客观证据可提高治疗的绝对有效率。而对